南方医科大学邱小忠教授团队ACS Nano：装载过硫酸铵的纳米颗粒通过自噬和mTOR通路激活心外膜上皮-间质转化促进心梗修复

过硫酸铵(APS)作为一种氧化剂，常在材料制备中用作化学催化剂，具有强的细胞毒性，南方医科大学邱小忠团队提出了一种“化毒物为药物”的材料生物学干预策略，同时采用APS作为纳米颗粒的化学催化剂和心肌梗死治疗药物，起到“一石二鸟”的作用。

使用治疗的外源性细胞修复受损心肌组织仍然具有一定的局限性，如免疫排斥反应、不成熟的心肌特性、致瘤性以及在缺血心肌微环境中低的细胞存活率。利用功能性生物材料激活内源性干细胞可能会克服这些局限性，心外膜细胞是一种多能性成体干细胞，在心脏发育和心脏重塑过程中起着重要作用。基于此，邱小忠教授团队制备了一种羧基化甲基丙烯酸酯明胶（carbox-GelMA）纳米颗粒（NP）来携带过硫酸铵（APS），形成NPs/APS。研究发现NPs/APS在体外可以诱导WT1+心外膜细胞上皮-间质转化(EMT)，形成为内皮样细胞，在体内心梗区注射NPs/APS后，可以明显促进心梗修复（图1）。此外，研究发现NPs/APS诱导的WT1+心外膜细胞EMT过程与自噬和mTOR通路相关。该成果以“Ammonium Persulfate-Loaded Carboxylic Gelatin−Methacrylate Nanoparticles Promote Cardiac Repair by Activating Epicardial Epithelial−Mesenchymal Transition via Autophagy and the mTOR Pathway”为题发表在《ACS Nano》上。论文的第一作者为南方医科大学第五附属医院博士后宋晨，通讯作者为南方医科大学第五附属医院邱小忠教授和王乐禹教授。该课题得到了国家自然科学基金项目、广东省科技计划项目、广州市科技项目、广州市科技计划重点项目、深圳市基础研究重点项目的资助和支持。

图1. (A) NPs/APS的制备及其在体外诱导WT1+心外膜细胞EMT的机制。(B) NPs/APS可以促进梗死区血管新生从而促进心梗修复。

团队检测了NPs/APS在体外对WT1+心外膜细胞EMT的影响。如图2所示， NPs/APS处理的心外膜细胞呈现纺锤形（图2A）。NPs/APS处理72小时后，心外膜细胞内的E-cadherin蛋白水平下降，N-cadherin蛋白水平升高 (图2B-2E)。进一步研究发现NPs/APS诱导的WT1+心外膜细胞VWF表达升高（图2F-2H），表明NPs/ APS具有驱动WT1+心外膜细胞分化为内皮样细胞的潜力。团队研究发现NPs/APS诱导WT1+心外膜细胞EMT的机制与自噬和mTOR通路有关（图3）。为了检测NPs/APS在体内对心梗修复的效果，团队使用了大鼠心梗模型，发现在心梗区注射四周后，NPs/APS可以明显提高心功能（图4）。

图2. NPs/APS可促进WT1+心外膜细胞EMT，并将其转化为内皮样细胞。

图3. NPs/APS诱导WT1+心外膜细胞EMT通过自噬和mTOR通路途径。

图4. NPs/APS注射到心梗区后可以促进心功能提高。1：假手术组，2：心梗组，3：NPs/APS注射组，4：EPCs/cryogel组，5：ELCs/cryogel组。

在本研究中通过NPs/APS纳米组装作为治疗药物，诱导心外膜细胞EMT过程促进心梗修复，表现出明显的修复效果。此外，团队还研究了NPs/APS诱导心外膜细胞EMT的机制，该机制与自噬和mTOR通路有关。诱导内源性心外膜细胞EMT是梗死区持续产生新生血管的有效方法，此研究为心梗修复提供了新的理论基础和治疗策略。

封面来源于图虫创意