西北工业大学袁璋、戴亮亮团队AFM：光治疗纳米复合物对抗耐药菌生物膜感染

耐药菌感染被认为是一个主要的公共卫生威胁。亟需开发出“非抗生素”的策略以对抗由耐药菌引起的生物膜相关感染。近年来，基于近红外光（NIR）的协同光治疗策略，即光热/光动力疗法（PTT/PDT），在对抗耐药菌感染方面受到了广泛的关注。然而，由于生物膜特殊的微环境（高水平H2O2和GSH、乏氧、弱酸等），抑制了光动力治疗过程中ROS的产生，因而单模态PDT的抗生物膜作用仍不理想。基于此，利用病理微环境实现原位O2供应，是缓解乏氧、增强PDT抗生物膜效应的一种切实可行的策略。

此外，光治疗潜在的光毒性，如PTT引起的局部高温或PDT诱导的ROS生成，可能会放大异常的炎症反应。不受控制的炎症会进一步导致免疫稳态失衡，从而延迟愈合过程，并可能增加严重并发症的风险。因此，生物膜感染的理想治疗不仅需要消除已形成的生物膜，还需要减轻微环境的炎症反应，及时重塑伤口免疫稳态，从而有效加速愈合过程。

针对上述挑战，西北工业大学医学研究院袁璋、戴亮亮团队联合柔性电子研究院李鹏教授和重庆大学蔡开勇教授团队，提出了一种微环境响应的氧气增敏光治疗策略，通过将二氧化锰（MnO2）纳米酶整合到装载光敏剂（ICG）的介孔聚多巴胺纳米颗粒（MPDA）上，构建了一种多功能的光治疗纳米复合物（MI-MPDA NPs），用于对抗耐药菌生物膜感染及并发的炎症（图1）。该研究以题为“A photo-therapeutic nanocomposite with bio-responsive oxygen self-supplying combats biofilm infections and inflammation from drug-resistant bacteria”发表在Advanced Functional Materials上（Adv. Funct. Mater. 2023, 2302908）。

图1. NIR照射MI-MPDA NPs治疗耐药菌生物膜感染的示意图。

如图2所示，一方面，在生物膜感染微环境（酸性和H2O2）中，MI-MPDA NPs表面的MnO2纳米酶能够催化生物响应性的O2产生，从而缓解生物膜乏氧。NIR照射后，持续的O2供应进一步提高光敏剂ICG产生单线态氧（1O2）的水平，且MPDA具有良好的光热效应，通过O2增敏PDT和温和PTT的协同抗菌作用，实现有效的生物膜清除。

图2. (a & b) 生物膜微环境pH值和H2O2浓度；(c) 生物响应性的O2产生；(d) DPBF消耗；(e-g) MI-MPDA抗生物膜性能；(h) O2增敏PDT和PTT示意图。

如图3所示，另一方面，实现生物膜清除过后，M-MPDA NPs通过MnO2纳米酶介导的ROS清除和O2产生，下调p38 MAPK和NFκB（p50/p65）炎症信号通路的表达，从而抑制促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的分泌，有效改善炎症状态。同时，O2供应可抑制LPS激活的M1表型巨噬细胞过表达缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），从而促进巨噬细胞向促再生M2表型极化，分泌大量抗炎因子（IL-10、TGF-β）。

图3. M-MPDA NPs通过ROS清除和O2供应发挥抗炎和推动巨噬细胞极化的示意图。

最后，在MRSA生物膜引起的植入体相关的感染动物模型中，NIR照射的MI-MPDA NPs有效清除了植入体表面的生物膜及周围组织残留的细菌，从而降低中性粒细胞浸润水平，减弱促炎因子的分泌（图4 a-c）；在PA生物膜引起的皮肤烧伤感染动物模型中，NIR照射的MI-MPDA NPs不仅能有效清除感染创面的细菌，还能促进创口部位巨噬细胞M2型极化，从而加速胶原纤维沉积与新生血管生成，有利于伤口修复（图4 d-e）。

图4. NIR照射的MI-MPDA NPs在MRSA生物膜引起的植入体感染 (a-c) 和PA生物膜引起的烧伤感染 (d-e) 动物模型中的效果。

综上所述，本研究提出的O2增敏光治疗策略不仅为临床浅表皮肤耐药菌生物膜感染的治疗提供了新的见解，还证实了ROS清除和O2供应参与抗炎和免疫调节效应的潜力。

封面来源于图虫创意