武汉大学周强辉教授、程鸿刚副教授《Nature Chemistry》！

对映选择性远程C-H活化合成平面手性二茂铁

手性是任何物体在其镜像上不可叠加的一种几何特性。中心（点）手性产生于一个带有四个不同基团的立体中心（通常是碳）的存在。与中心（点）手性不同的是，平面手性产生于通过引入两个或多个不同的取代基来打破单个平面环上的对称性平面。平面手性二茂铁是不对称催化、材料科学和药物化学领域广泛研究的结构。尽管1,2-二取代的平面手性二茂铁的合成方法是众所周知的，但直接构建1,3-二取代的平面手性二茂铁的方法仍然难以找到。

Figure 1. 概述图

鉴于此，武汉大学周强辉教授、程鸿刚副教授、美国Scripps研究所化学系余金权教授合作通过对映选择性中继远程C-H活化策略在1,3-二取代二茂铁/钌中构建平面手性的模块化平台。该方法展示了一种远程对映控制机制，即通过手性单N保护的天然氨基酸配体在C2位进行对映决定性的初始C-H活化，然后通过桥头取代的降冰片中介物中继到远程C3位。以高对映选择性（96-99%）制备了多种1,3-二取代的平面手性茂金属。该反应显示出良好的官能团耐受性和较高的步骤经济性，并且芳基碘化物/溴化物可以作为耦合伙伴。所得的茂金属可以很容易地衍生出平面手性配体和用于不对称催化的催化剂，以及用于其他应用的构建块。相关研究成果以题为“Synthesis of planar chiral ferrocenes via enantioselective remote C–H activation”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。

【背景介绍】

许多分子支架可以提供平面手性，包括茂金属、半茂金属、金属芳烃和环芳烃（图1a）。平面手性二茂铁(PCF)是平面手性研究最多的例子之一（图1b）,开发将平面手性引入二茂铁体系的高效方法非常重要（图1c）。在过去的十年中，远程C-H功能化的定向方法已成为一种强大的新型远程键高选择性衍生化策略，从而克服了传统定向基团策略的局限性（图1d）。

图 1. 获得平面手性二茂铁的策略

【实验假设与结果】

受之前研究的启发，作者设想了一种通过Pd催化的对映选择性远程C-H活化在1,3-二茂铁中构建平面手性的方法。为了实现远程功能化，作者计划利用对映选择性钯化中继策略（方法2），其关键步骤是插入一个降冰片瞬时介质，在元部位获得二茂铁-降冰片（FNP）中间物II。在这个拟议的催化循环中（图2a），由单N保护的天然氨基酸（MPAA）配体（L*）使1最初定向正C（sp2）-H活化，得到有机钯物种（IV）。将钯催化剂置于3位（FNP，II）的关键钯化中继步骤通过NBE插入和随后的元C-H活化进行。随后亲电子体2的氧化加成和还原消除，得到中间物VI，形成关键的元C-C键。β-碳消除挤出NBE媒介物，中间物VII的原钯化释放出产物3，并再生出活性钯催化剂III以完成催化循环。成功实施该二茂铁远程C-H功能化中继策略的关键是确定合适的手性MPAA配体组合，以促进1的初始邻位-C-H活化和NBE介质，既能有效促进FNPII的形成，又能快速消除VI的β-碳，形成所需的1,3-二取代PCF。

为了验证假设，作者选择二甲基氨基甲基二茂铁(1a)作为模型底物。1a与4-溴苯甲酸甲酯（2a，2.0当量）作为偶联物的反应是在10mol%Pd(OAc)2、20mol%L1和3.0当量的N1存在下进行的（图2b）。作者观察到1a的转化率非常低，仅检测到痕量的所需间位芳基化产物3a-1。以6:1的非对映体比例(dr)分离出掺有NBE的副产物(4a-1)，产率为15%。4a-1的形成表明关键的FNP(II)中间体确实形成了，但是从中间体VI缓慢消除NBE的β-碳会导致原型脱钯形成4a-1而不是所需的产物。作者假设调整NBE介质的结构特征可以加速β-碳消除步骤，从而促进所需产物的形成并避免生成4a-1。结构修饰的NBE衍生物的反应结果表明促进β-碳消除会导致所需产物的形成并抑制不需要的原型脱钯途径（图2a）。

图 2. 提出的反应机制和初步调查

【结果与讨论】

在确定了优化的反应条件后，作者筛选了底物范围（Table 1）。由于获得的PCF（62个示例）装饰有各种功能，允许进一步修改以引入更多不同的结构特征，因此作者研究了这种化学的吸引人的合成效用，特别是用于制备有价值的配体和催化剂（图3）。这项初步研究生动地表明了PCF配体和催化剂中元取代的潜在优势。值得注意的是，在这些下游转化过程中，平面手性系统的对映纯度保持得很好。

Table 1. 底物拓展

图 3. 产品和应用的转型

最后，为了对这个有趣的反应获得一些额外的机理见解，特别是最后的原脱钯步骤，作者进行了氘标记研究（图4）。结果表明邻位C-H 激活步骤是不可逆的，为邻位C-H 激活作为对映体决定步骤提供了额外的支持。图4c氘代试剂的实验结果符合所提出的机制，因为这些位置上的氢是由反应介质中的质子物种产生的，而不是由溶剂产生的，因为溶剂没有质子位点。图4d实验结果表明，最后原钯化步骤的质子来源是反应体系中的外来水（或其他可交换的质子物种）。

图 4. 初步机理研究

【总结】

本文展示了一个模块化平台，用于通过协同钯/降冰片烯催化的对映选择性中继远程C-H激活在1,3-二取代茂金属中构建平面手性。该方法展示了一种远程对映体控制机制：在C2位置对映体确定初始邻位C-H激活，由手性MPAA配体启用，随后通过桥头取代的降冰片烯介体传递到远程C3位置。鉴于二茂铁/二茂钌底物、芳基卤化物偶联伙伴和催化剂组分的现成可用性，该方法提供了实用且可扩展的途径来获得各种对映体富集的1,3-二取代平面手性二茂铁/二茂钌。该方法的其他显着特征包括出色的对映选择性、良好的官能团耐受性和高步骤经济性。值得注意的是，所获得的产物可以很容易地转化为一系列平面手性配体和催化剂，包括1,2,4-三取代的PCF，与现有的配体支架相比，它们在不对称烷基锌加成中作为配体表现出更高的对映选择性。

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