上海硅酸盐所陈航榕团队Mater.Today：原位形成pH/ROS双响应类生态位水凝胶用于超声介导的多重协同抗肿瘤免疫治疗

三阴乳腺癌（TNBC）因其恶性度高，缺乏特异性治疗靶点且容易复发转移等问题，严重威胁着妇女的生命和健康，特别是受肿瘤免疫抑制微环境（TIME）影响，常规的免疫检查点阻断疗法对低免疫原性的三阴乳腺癌临床治疗不敏感，响应率不到20%，其高效治疗一直是肿瘤临床医学领域的重大挑战之一。

近期，中国科学院上海硅酸盐研究所陈航榕团队成功合成了一种具有内外源响应功能的类生态位新型水凝胶。研究者将分别含有功能声敏剂TiOx@CaO2的TSPBA和装载免疫检查点抑制剂aPD-L1的PVA分别注射后，发现可在肿瘤组织周围原位快速成胶（6秒）。所形成三维网络结构的有机无机复合类生态位水凝胶可以响应肿瘤内源弱酸性和高表达H2O2，导致苯硼酸酯键的断裂，逐渐降解释放免疫类药物和无机声敏剂等活性组分。其中TiOx@CaO2活性组分不仅可作为高效的声敏剂，通过外场超声介导下发生SDT，产生大量活性氧ROS促使肿瘤细胞凋亡；CaO2可响应弱酸性环境分解产生的H2O2和O2进一步增敏SDT，同时有利于缓解肿瘤缺氧环境，下调HIF-α表达，诱导巨噬细胞向M1型极化，有助于逆转肿瘤免疫微环境；此外，释放的Ca2+可诱导线粒体损伤，共同促进肿瘤相关抗原（TAAs）释放，有效激活T细胞免疫，进一步联合免疫检查点抑制剂aPD-L1，显著增效抗肿瘤免疫疗效(图1,2)。

图1 响应型有机无机复合生态位水凝胶的构建及其超声介导的抗肿瘤免疫治疗机制示意图

图2 pH/ROS双响应类生态位水凝胶的制备与表征

进一步建立易转移型4T1肿瘤模型，证实基于类生态位水凝胶递送免疫类药物可以实现在肿瘤区域的长效滞留，便于在外场超声刺激下实施高效的抗肿瘤免疫治疗，并能有效抑制肺转移 (图3，4)。这种基于活性组分与响应功能设计的有机无机复合水凝胶平台的创新构建及其在外场无创超声介导的多重协同增效治疗策略，有效抑制了肿瘤的生长和肺部转移，为易转移型三阴性乳腺癌的高效治疗提供了一条新途径和材料支撑。

该工作以“In situ forming pH/ROS-responsive niche-like hydrogel for ultrasound-mediated multiple therapy in synergy with potentiating anti-tumor immunity”为题发表在《Materials Today》(DOI: org/10.1016/j.mattod.2023.03.025)上。文章第一作者是国科大杭州高等研究院和中国科学院上海硅酸盐研究所联合培养的在读博士生代子登，陈航榕教授和李晓宏博士后为该论文的通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金（32030061, 52072392, 32201174）和上海市政府基础研究计划（21JC1406000）的支持。

图3 原位成胶+超声介导治疗策略实施抗肿瘤治疗效果评价

图4 易转移肿瘤模型评价肺转移抑制效果与HIF-1α免疫荧光染色分析

封面来源于图虫创意